一文掌握乳腺癌脑转移的治疗
乳腺癌的治疗经历了从肿瘤分期到免疫组化表型再到分子病理诊断的发展过程。目前乳腺癌治疗是基于分子分型的治疗。脑是乳腺癌常见的转移部位，分子分型能否指导脑转移治疗还不明确。来自澳大利亚彼得麦克卡勒姆癌症中心的ClairePhillips等对不同分子分型乳腺癌脑转移的治疗进行了综述，文章发表在TheBreast杂志上。
预后因素主要预后因素是PS评分和分子分型。乳腺癌脑转移预后评分（BrGPA）被认为是目前最佳的预后工具。年龄对预后也有影响，但作用小，病灶个数与预后无关。脑转移大小和部位的预后价值还不明确，尽管脑转移灶体积大，放疗控制率下降，但对生存影响还未见报道。因脑干转移多无法手术或放疗时剂量强度下降，是预后较差的转移部位。
分子分型分子分型不同，脑转移发生率和预后不同。可分为TNBC、HER2阳性和HR+三个亚型。
1.TNBC亚型
TNBC倾向于发生脑转移。从早期肿瘤到发生脑转移时间短，初诊时脑转移发生率较其他亚型高，脑转移常发生于化疗耐药颅外病灶进展时，放疗后脑转移易复发。TNBC脑转移的中位OS为6个月，其中PS评分高为9个月，而PS评分差为3个月。
2.HER2阳性亚型
HER2阳性亚型易出现脑转移，在颅外病灶控制或进展情况下都可能发生脑转移。后线抗HER2治疗对脑转移有效。HER2阳性脑转移特点是多发体积小病灶，常伴软脑膜转移。PS评分好患者预期生存期较长。
3.HR+亚型
是预后较好亚型。脑转移初诊时发生率低，常在多线治疗后出现。HR+脑转移预期生存期15～17个月。
脑转移微转移风险脑转移灶个数及分子表型和发生隐匿性脑转移的风险关系还不清楚。回顾性研究提示，SRS治疗1年后TBNC、HER2阳性和HR+颅内治疗失败率分别为79%、36%和47%。失败和原脑转移灶数目、颅外病灶情况和全身治疗的关系未见报道。
脑转移治疗手段1.全脑放疗（WBRT）
WBRT是一种局部治疗手段，对脑组织放疗强度中等。对于不适合SRS或手术的多发有症状BM及软脑膜转移，WBRT是重要的姑息治疗手段，多数患者能从治疗中获益。
WBRT近期不良反应包括乏力、头痛、恶心、呕吐、脱发、严重的中耳炎。治疗后2～4个月出现短期记忆力下降，特别是老年患者。长期对认知功能有影响。保护海马区WBRT可避免对认知功能损害，海马区放疗剂量降低后该区域脑转移发生率为4.5%。因为认知功能损害多发生在1年后，建议预期生存期超过1年患者使用保护海马区WBRT。
2.立体定向放射治疗（SRS）
SRS剂量为正常脑放疗剂量的1～5倍，适用于3cm以下肿瘤，特殊部位可扩大到4cm。
SRS几乎可用于所有部位脑转移，毒性与肿瘤部位和放疗剂量有关。急性不良反应较少，可能短期导致脑水肿加重，但是颅外症状少见。SRS完成9～12个月后，约20%～25%出现放疗相关坏死，但多数无症状，有症状放疗相关坏死发生率＜10%。
3.手术
现代神经外科技术进展很快，术后并发症发生率低，回顾性数据表明91%患者术后神经症状缓解。术后并发症包括神经损伤、感染、切口愈合困难和麻醉相关毒性。对于占位效应明显、中线偏移、病灶超过3cm、PS评分高且颅外病灶控制患者外科手术可获益。
4.系统治疗
对脑转移有效的化疗药物有卡培他滨、铂类、微管抑制剂、替莫唑胺、甲氨蝶呤等。靶向药物有TDM-1、免疫检查点抑制剂、卡培他滨联合拉帕替尼等。放疗可能增加药物敏感性。
治疗建议1.无症状者不推荐行脑MRI筛查。对于PS评分好的患者，脑转移诊断和治疗后建议每3个月行1次脑影像学检查，特别是小的多发脑转移而未行WBRT者。
2.脑MRI是脑转移，特别是软脑膜转移最佳的影像学检查手段，可以提供更多的预后信息。但是，强化CT对于检测病情和临床治疗决策已经足够。
3.皮质醇激素是缓解颅内压增高相关症状的主要药物。除中线偏移、严重血管性水肿或脑干压迫，无症状脑转移不需要激素治疗。根据症状滴定激素剂量，剂量越低副反应越低。
4.不需要预防性使用抗癫痫药物，癫痫发作时可考虑使用。切除责任病灶癫痫症状可缓解。有紧急神经症状的可优先考虑外科切除。
5.多学科队伍包括放疗、神经外科和肿瘤内科，对于新发孤立脑转移和治疗进展脑转移适合多学科讨论。治疗结果要反馈回来。
治疗决策根据分子分型治疗乳腺癌脑转移的临床证据和指南有限，乳腺癌脑转移如何治疗呢？ASTRO有不分瘤种的脑转移治疗指南。ASCO有关于HER2+乳腺癌脑转移指南，但针对TNBC和HR+目前还没有。
虽然针对乳腺癌BM缺乏高级别证据，但基本可按照以下框架处理（见表1）。
表1乳腺癌脑转移的治疗框架
特点
问题
第一步患者特点
PS评分
预期生存期？手术是最好选择吗？无症状时对BM进行治疗吗？
症状
合并症
适合手术
抗凝治疗？抗血小板治疗？
第二步疾病特点
分子亚型
可能自然病史？预期生存期？
颅外疾病
存在？没有？进展？
系统治疗
几线治疗？其他治疗方法？对颅外、颅内病灶有效性？
个数
1个、≤4个、大于4个？
大小
是否考虑手术？SRS适合吗？
位置
手术可能性？
水肿程度
轻度、中度、还是需要处理？
初诊还是进展
以前治疗？
治疗举例1.PS评分差（KPS70）
KPS70乳腺癌脑转移预期生存期短，有症状和无症状脑转移推荐最佳支持治疗。与SRS比较，可考虑WBRT，因为简单且易于操作。多数患者颅外病灶处于进展状态，不建议化疗。对于PS评分差时间短且由脑转移病灶引起的患者，若切除后可使PS评分一定程度恢复，可考虑手术切除。
2.PS评分好
（1）TNBC，BrGPA评分0～2分
预后差，预计生存期3.4～7.7个月，建议WBRT。对大的症状责任病灶可考虑手术切除。在颅外病情控制时可考虑SRS，不建议不联合WBRT单独的SRS，因为其他部位失败几率高。不建议系统治疗替代放疗或手术。
（2）HER2阳性，BrGPA评分2.5～4分
预计生存期15.1～25.3个月，对于个数有限的脑转移避免早期WBRT，但是多少个脑转移适合WBRT还不清楚。SRS或外科手术可以适用于复发或新发脑转移。对于软脑膜转移和多发小的适合WBRT。对于HER2乳腺癌，抗HER2治疗后脑转移进展缓慢，对于无症状小体积的脑转移可考虑观察。对于初诊患者选择放疗、手术还是系统治疗是未来研究的重要方向。WBRT后脑转移进展患者，系统治疗可能有效，再次WBRT前可考虑系统治疗。
（3）HE+乳腺癌，BrGPA评分0～2分
预计生存期7.7到25.3个月。对该类患者脑转移数据最少，对于颅外病灶控制或进展缓慢时可推迟WBRT时间，对于脑转移个数超过4个患者可接受WBRT。
结论尽管乳腺癌脑转移治疗数据有限，但是体力评分和分子分型是影响治疗选择的最重要因素。多学科合作和合理化治疗流程对特殊患者是有帮助的。应对不同分子分型乳腺癌脑转移开展前瞻性临床研究，为脑转移患者确立合理治疗选择和治疗顺序，以便延长生存期。
*译者注：目前临床上放疗进展后脑转移一般不考虑手术治疗，除非是伴随严重症状的责任病灶。
编辑：汪小鱼
题图来源：视觉中国
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