文献速递脑转移瘤的治疗现状
中国科医院神经肿瘤外科
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脑转移瘤的治疗现状
本文内容来自JohnH.Suh教授今年5月份发表于NatureReviewsClinicalOncology的综述：Currentapproachestothemanagementofbrainmetastases.
摘要：
肿瘤脑转移是恶性肿瘤患者一种非常普遍的表现，由于其与不良的临床结局紧密相关，因此已将其作为单一疾病进行研究。幸运的是，目前我们对脑转移瘤的分子生物学基础有了更层次的了解，从而设计出了更为复杂的临床预后模型，并运用于该疾病的治疗。此外，目前的治疗方案已从全脑放射治疗和外科手术扩展到立体定向放射治疗、靶向治疗和免疫治疗，这些治疗方法通常按照一定的顺序使用或组合使用。神经影像学的进步也给治疗提供了额外的机会，可以在初次癌症诊断时就准确筛查颅内疾病，在治疗过程中精确地定位颅内病变，并通过功能性成像将治疗效果与疾病进展区分开。鉴于脑转移瘤患者有众多可用的治疗选择，建议采用多学科（MDT）方法来个性化为每个患者提供治疗，提高治疗效果。由于脑转移瘤患者的可用治疗方案的最佳排序和不断新增的治疗方案的争议不断，临床试验的加入对于增进我们对这种复杂且又常见疾病的理解至关重要。在本综述中，我们描述了诊断的关键特征、脑转移瘤患者在治疗管理中的风险分层和目前的治疗模式，并对未来的研究方向作出了推测。
流行病学和临床表现：
由于目前许多癌症患者的生存期不断延长，预后更好，影像成像癌症筛查技术及进步和普及，人口老龄化以及神经肿瘤科医生的水平的提高高，使得肿瘤脑转移的发生率逐年上升。相关研究队列数据表明，在患有某些特定的原发性癌症的患者中，肿瘤脑转移发生率更高。例如：肺癌，乳腺癌和皮肤癌（黑色素瘤）最常发展为脑转移，占脑转移瘤患者的67–80％。根据美国监测,流行病学,和最终结果数据库（Surveillance,Epidemiology,andEndResults，SEER）的数据，患有小细胞肺癌（SCLC）或非小细胞肺癌（NSCLC）的患者在诊断时发现脑转移率最高，而黑色素瘤患者疾病进展期出现肿瘤脑转移的风险最高。相比之下，前列腺癌，头颈癌，皮肤癌（非黑色素瘤）和食道癌很少转移到大脑。尽管儿童脑转移很少见，但神经母细胞瘤，肉瘤，肾母细胞瘤，黑色素瘤和生殖细胞瘤均显示出小儿患者亚组脑转移的倾向。另外，绝大多数肿瘤脑转移患者都有神经认知功能障碍，其中90％的患者在进行WBRT之前，神经认知功能均有所下降。
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来自五种常见实体瘤脑转移的关键特征
脑转移瘤的基因组学分析：
第二代测序技术为我们了解基因组学变化提供了关键证据，这将有助于我们理解和探索原发性肿瘤细胞如何具有扩散到大脑并建立转移灶的能力。例如，在基于全基因组测序的86例与原发肿瘤匹配的脑转移瘤和正常组织样本的对比分析中，超过一半（53％）的脑转移瘤中发现至少有一个在原发肿瘤中未检测到的基因改变。在这些突变中，有51％与CDK4/6抑制剂的敏感性有关，对PI3K–AKT–mTOR抑制剂的敏感性为43％，对HER2和/或EGFR抑制剂的敏感性为33％。此外，通过比较从同一患者的多个不同脑转移灶获得的样本，发现大多数解剖学上不同的脑转移灶几乎存在同样的基因组学改变。另一项涉及61例NSCLC脑转移患者的研究表明，与原发性肿瘤活检相比，CDK和PI3K信号通路的改变在脑转移瘤标本中更为明显(in18(P=0.)and25(P=0.)patients,respectively)。因此，多种CDK4/6抑制剂已获批准用于激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，并进行了旨在评估CDK4/6抑制剂在脑转移患者中的作用的试验。此外，在乳腺癌脑转移小鼠异种移植模型中使用pan-AKT抑制剂在PI3K–AKT–mTOR信号转导通路中靶向激活突变已证明具有活性。
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a-c:不同原发肿瘤脑转移的基因组学分析
临床症状治疗：
皮质类固醇和抗癫痫药（例如左乙拉西坦，卡马西平或拉莫三嗪）均广泛用于治疗脑转移瘤患者的症状。皮质类固醇（通常为右旋甲氨蝶呤）经常用于暂时控制肿瘤周围的水肿并降低高颅内压。关于特定适应症和给药剂量目前仍存在争议，因为大多数涉及脑转移瘤患者的试验并不包括使用皮质类固醇作为特定终点。对于神经系统无症状的患者，无需常规使用皮质类固醇。对于因颅内压升高而出现更严重症状的患者，应考虑≥16mg/天的剂量。如果临床症状好转，类固醇剂量应在开始后1周内逐渐减少，并在2周内停药，以避免因长期使用类固醇而出现的不良影响。大剂量地塞米松可能会对接受抗PD-1、抗PD-L1抗体的患者产生负面影响。约10％～25％的脑转移患者中会出现癫痫症状，然而目前尚无有关抗癫痫药在脑转移患者中作用的1级证据。有两项meta分析的结论表明，在没有癫痫发作史的患者中预防性使用抗癫痫药对脑转移患者没有直接或长期的益处。术后使用抗惊厥药也引起争议，在一项围手术期癫痫发作的前瞻性随机试验结果中，实质性脑内肿瘤患者抗惊厥性预防用药与对照组相比，癫痫发作的发生率或严重程度并没有统计学差异。
外科治疗：
外科手术一直都是脑转移瘤患者重要的治疗手段。手术干预可立即有效地缓解激素难治性症状，能够切除需要减压的大脑肿瘤，并有助于建立或确认诊断，这对于没有事先接受癌症综合治疗的患者而言非常重要。对于具有单个脑转移灶，良好的KPS和有限的颅外转移灶的患者，手术切除能带来生存获益。如果手术能获益，一般倾向于全切除术而非次全切除术，但前提是积极切除不会导致进一步的神经功能损伤，而目前这种建议仅得到3类证据的支持。
全脑放射治疗（WBRT）：
WBRT涉及辐照整个大脑，通常包括软脑膜，并且由于其简便性以及能够治疗局部和远距离颅内疾病的能力，仍然是脑转移瘤患者重要的治疗选择。WBRT的潜在获益必须与毒性的潜在风险相平衡，目前接受WBRT治疗的患者颅内疾病的负担较重，因此WBRT的好处往往胜过毒副反应。WBRT的急性不良反应包括皮肤红斑，脱发，乏力，浆液性中耳炎以及嗅觉和味觉改变。来自位患者的III期试验数据表明，抗胆碱酯酶多奈哌齐可能会改善放射治疗后认知功能障碍患者的认知症状损伤，然而该研究未显示任何总体获益效果。
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全脑放射治疗
预防性颅脑放疗（PCI）：
PCI用于预防脑转移的发展，特别是对于治疗反应良好的SCLC限期患者。在对涉及名患者的7个试验的数据分析中，对于具有这些特征的SCLC患者，接受PCI后3年的OS改善了5.4％，从15.3％提高到20.7％（P=0.01）。
立体定向放射外科（SRS）：
在过去的十年中，SRS已成为初次诊断为脑转移且无不良症状患者的治疗标准。在美国放射肿瘤学会（ASTRO）和国际立体定向放射外科学会（ISRS）共识性指南中建议使用SRS，与WBRT不同，SRS不会影响患者生存率，而且神经认知损伤也没有明显增加。不像手术SRS是非侵入性的，不需要住院治疗，可作为一种门诊手术，通常耐受性很好。已证明在具有1-3个脑转移的患者、具有最多10个脑转移的患者和预后小于6个月的患者中，SRS优于SRS加WBRT的成本效益。
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SRS/手术±WBRT随机试验数据
化疗：
传统的细胞毒性药物由于缺乏血脑屏障（BBB）的渗透和外排泵的存在，在脑转移瘤的治疗中作用有限。在两种不同的乳腺癌脑转移临床前期模型（人类-BR-Her2和鼠4T1-BR5）中对超过2,例脑转移瘤进行了分析，虽然发现89％的病变中血液-肿瘤屏障通透性部分受损，但是药物浓度仅在最易转移的相对较小的子集（约10％）中达到细胞毒性水平。传统上，一旦所有手术和放疗方法都用尽，大多数化学疗法将用于难治性疾病患者。几项试验探索了在脑转移患者中使用全身性药物的试验，包括常用的化学药物如顺铂和培美曲塞，顺铂和长春瑞滨，紫杉醇和顺铂，培美曲塞、顺铂和替莫唑胺，均未能显示出较好的反应率。
靶向治疗：
各种癌症分子驱动因子的鉴定，尤其是在NSCLC，乳腺癌和黑素瘤中，已经产生了几种实用性的新型疗法。具体而言，小分子抗体能够选择性地抑制各种异常激活信号通路，并在患有NSCLC（例如具有EGFR突变或ALK易位的患者），乳腺癌（患有HER2阳性的患者）和黑色素瘤（患有BRAFVE突变的患者）的亚组中显著提高生存率。由于认识到脑转移仍是这些恶性肿瘤患者管理的主要挑战，这些恶性肿瘤的脑转移患者的治疗，正在朝着开发具有更好血脑屏障渗透性的新型靶向药物的目标努力。然而，有关新型药物的研究的主要局限性仍然是缺乏关于全身性药物疗效的III期随机试验数据，尤其是在脑转移瘤患者中。
免疫治疗：
免疫抑制剂（ICI）改变了转移性和其他晚期形式的黑色素瘤，肺癌，肾癌和膀胱癌的治疗前景。这些药物还显示出肺癌和黑色素瘤脑转移患者有较好结局的初步证据，并且目前正在进行涉及这些和其他肿瘤类型的脑转移瘤的进一步研究。在涉及72名患者的II期研究中，接受类固醇治疗的脑转移性黑色素瘤患者的控制率为10％，未接受类固醇的患者的控制率为25％。这是第一项证明ICI在患有ICC的患者中具有持久疗效的研究。另一项II期试验（其中患者接受了抗PD-1抗体）表明，NSCLC脑转移患者的颅内反应率为33％，黑色素瘤脑转移患者的颅内反应率为22％。在其他研究中，伊匹木单抗与抗PD-1抗体尼古拉单抗的组合可使患者的颅内反应率降低45％至60％。
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涉及脑转移瘤患者免疫抑制的主要临床试验
在过去十年中，由于影像学，放射疗法，靶向药物，免疫疗法和基因组学的进步，我们对脑转移瘤的认识和治疗都得到了极大的改善。WBRT和SRS的技术进步改善了治疗结果，减少了治疗时间并减轻了不良反应。此外，由于需要同时进行毒性试验，毒性反应的风险可能会增加，因此需要重新评估和完善WBRT和SRS的利用和时机。将新方法与SRS并入脑转移瘤的组合将继续提供不断创新的治疗选择。通过加深我们对肿瘤生物学在患者预后和毒性影响的理解，再加上多学科诊治的结合，个体化治疗的时代离我们越来越近。精准医学的进步将在未来为每个患者进行分子谱分析，因此我们能够更好地发现脑转移的风险，评估患者的预后并制定缓解不良反应的策略，并能够确定颅内定向疗法的潜在目标。
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