从化疗标准方案到一线免疫联合治疗,盘点晚
一
化疗
目前晚期BTC的一线和二线治疗首选方案年及年CSCO指南3、4中，对于可耐受强烈化疗的患者，推荐的晚期BTC一线治疗首选方案包括吉西他滨联合顺铂、吉西他滨联合替吉奥、卡培他滨联合奥沙利铂。其它一线推荐方案包括以白蛋白紫杉醇为主的化疗方案、5-氟尿嘧啶（5-FU）+铂类等。对于ECOGPS≤1的患者二线治疗推荐奥沙利铂联合5-FU（mFOLFOX）作为标准方案。
关于一线方案，临床证据显示，晚期BTC患者使用吉西他滨加用顺铂治疗使OS从8.1个月提高到11.7个月5；吉西他滨联合替吉奥的OS可达15.1个月，疗效不劣于吉西他滨联合顺铂方案（OS13.4个月）6；卡培他滨联合奥沙利铂OS为10.6个月，与吉西他滨+奥沙利铂的OS相当（10.4个月）7。mFOLFOX被推荐作为二线治疗方案则是基于临床研究中，积极症状控制（ASC）+mFOLFOX治疗的中位OS为6.2个月，相比单纯ACS（中位OS为5.3个月）有临床意义上的改善8。可见化疗的标准方案获益有限，并不能令人满意。而近年来免疫治疗的发展，特别是免疫检查点抑制剂的推出，为进一步的免疫联合治疗打下了坚实的基础。二
免疫治疗
地位不断提升，多药物联合治疗进军一线治疗方案单药免疫治疗：疗效和安全性经确认，总体效果不理想
单药免疫治疗晚期BTC的热点主要集中于免疫检查点抑制剂。KEYNOTE-研究评价了帕博利珠单抗单药治疗不可切除或转移性BTC的疗效，结果显示ORR为5.8%，mPFS为2.0个月，mOS为9.1个月；治疗相关不良反应（TRAE）总体发生率为55%，3-5级AE发生率为13%9。另一项II期研究纳入晚期难治性BTC患者，采用纳武利尤单抗单药治疗，ORR为22%，mPFS为3.68个月，mOS为14.24个月10。这两项研究提示PD-1单抗单药治疗晚期BTC有一定的疗效，安全性良好，但是治疗效果总体并不理想，尚未超越目前的化疗标准方案。免疫联合治疗：治疗晚期BTC疗效显著，前景良好
免疫检查点抑制剂单药治疗并不尽如人意的结果使得研究者将目光投向了免疫联合治疗，方案包括了免疫治疗+靶向治疗、免疫治疗+化疗、三药联合治疗等。
1）免疫治疗+靶向治疗
免疫治疗+多靶点酪氨酸激酶抑制剂：疗效显著，可作为无法耐受含吉西他滨化疗方案患者的替代疗法
ASCO大会上发布了一项单臂Ⅱ期临床试验：特瑞普利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝内胆管癌（ICC）11的结果。研究共纳入31例局部晚期或转移性ICC患者，中位随访6.9个月，ORR为32.3％，疾病控制率（DCR）为74.2％。中位缓解持续时间（DOR）尚未成熟，至数据截止时仍有9例（9/10）患者持续缓解。中位PFS和OS尚未成熟，6个月总体生存率为87.1％。32.3％的患者出现3级及以上不良事件，1例患者由于严重疲劳而终止治疗，未观察到5级不良事件。研究者认为，特瑞普利单抗+仑伐替尼作为一线治疗方案在晚期ICC患者中疗效可期，且安全性良好，可作为无法耐受含吉西他滨化疗方案患者的替代疗法。免疫治疗+血管内皮生长因子（VEGF）受体拮抗剂：疗效并不突出
JVDF研究12是一项Ⅰ期临床研究，纳入26例转移性/晚期BTC患者，使用雷莫芦单抗（VEGFR-2拮抗剂）+帕博利珠单抗治疗，结果显示mPFS为1.6个月，mOS为6.4个月；严重不良事件发生率为57.7%。该研究为PD-1抗体联合VEGF受体拮抗剂治疗BTC的初步探索，体现了联合治疗的安全性及一定疗效，但总体治疗效果未超越标准一线化疗，原因可能是病例数较少以及患者大多进行了1~2线治疗，还需要更多的临床研究对免疫治疗+VEGF受体拮抗剂的疗效加以证实。2）免疫治疗+化疗：良好的疗效和耐受性
JS-ZS-BC研究13是一项Ⅱ期研究，使用特瑞普利单抗+化疗一线治疗晚期BTC。截至数据收集日，48例患者中，中位PFS为7.0个月，中位OS为16.0个月，ORR为27.1％，DCR为87.5％。研究者认为，特瑞普利单抗+化疗治疗晚期BTC患者具有良好的疗效和耐受性。
一项Ⅰ期临床研究14共纳入了60例BTC患者，分别接受纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗+化疗（吉西他滨+顺铂）治疗。结果显示纳武利尤单抗单药组ORR为3%，DCR为23%，mOS为5.2个月，mPFS为1.4个月；而纳武利尤单抗+化疗组的ORR为37%，DCR为63%，mOS为15.4个月，mPFS为4.2个月。免疫+化疗方案的疗效优于单纯化疗，因此该方案被纳入《CSCO胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识(年版)》的一线治疗选择15。
3）免疫+靶向+化疗：特瑞普利单抗+化疗+靶向联合被列为一线治疗方案
特瑞普利单抗+Gemox+仑伐替尼一线治疗晚期ICC的Ⅱ期临床试验（研究注册号：NCT）显示，截至年2月1日，中位随访时间为16.6个月，30例患者中ORR为80%，DCR为93.3%。中位PFS为10.0月，中位DOR为9.8月，中位OS未成熟，12个月OS率为73.3%。研究结果显示特瑞普利单抗+Gemox+仑伐替尼一线治疗晚期ICC颇具前景，且耐受性良好16。相关阅读：特瑞普利单抗联合方案写入新版CSCO指南，为晚期ICC一线治疗提供高效新选择
综上所述，化疗仍然是晚期BTC一线及二线治疗的基石；免疫治疗，尤其是免疫联合治疗的地位在不断升高。免疫+化疗、免疫+靶向治疗及免疫+化疗+靶向治疗等方案在晚期BTC的一线治疗方面获得了较为满意的结果。其中，特瑞普利单抗+GEMOX+仑伐替尼被年CSCO新版BTC诊疗指南推荐为一线治疗（III级专家推荐，2B类证据）3，为BTC患者带来了更多的生存希望。未来期待有更多的研究数据助力晚期BTC的治疗，提高患者的长期生存获益。
参考文献
??1.Gómez-Espa?aMA,etal.ClinTranslOncol.May;23(5):-.
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11.ASCO壁报摘要编号：
12.ARKENAUHT,etal.Oncologist,,23(12):-e.
13.ASCO大会，摘要编号e
14.UENOM,etal.LancetGastroenterolHepatol,,4:-.
15.CSCO胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识(年版).
16.ASCO壁报摘要编号：
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关于特瑞普利单抗注射液（拓益?）特瑞普利单抗注射液（拓益?）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有3项适应症纳入《年药品目录》。年2月，特瑞普利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。年4月，特瑞普利单抗获得NMPA批准，用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。年11月，特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗的新适应症获得NMPA批准。此外，特瑞普利单抗还获得了《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》、《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》、《CSCO鼻咽癌诊疗指南》、《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》及《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》推荐。
年3月，特瑞普利单抗用于晚期黏膜黑色素瘤的一线治疗被国家药监局纳入突破性治疗药物程序。年7月，特瑞普利单抗联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。在国际化布局方面，特瑞普利单抗在美国食品药品监督管理局（FDA）的首个上市申请（BLA）已获受理并被授予优先审评，特瑞普利单抗也是首个向FDA提交BLA的国产抗PD-1单抗。目前，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌领域获得FDA授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和4项孤儿药资格认定。
特瑞普利单抗自年初开始临床研发，至今已在全球开展了覆盖超过15个适应症的30多项临床研究，积极探索本品在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、肾癌等适应症的疗效和安全性，与国内外领先创新药企的联合疗法合作也在进行当中，期待让更多中国以及其它国家的患者获得国际先进水平的肿瘤免疫治疗。
审批编号：JSSW146
有效期至：年11月1日
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