信达生物达伯舒信迪利单抗注射液联合达
年6月21日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药（香港联交所股票代码：），一家致力于研发、生产和销售用于治疗肿瘤、代谢疾病、自身免疫等重大疾病的创新药物的生物制药公司宣布，达伯舒?（信迪利单抗注射液）联合达攸同?（贝伐珠单抗注射液）用于晚期肝癌一线治疗的随机、对照、开放多中心II/III期关键临床研究（ORIENT-32）结果刊登在国际知名期刊《柳叶刀·肿瘤学》上。
该临床研究由医院樊嘉院士牵头，采用两项国家“重大新药创制”科技重大专项成果联合使用，是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期肝癌一线治疗的III期临床研究发布。
年1月，国家药品监督管理局（NMPA）已经受理了达伯舒?（信迪利单抗注射液）联合达攸同?（贝伐珠单抗注射液）治疗一线肝癌患者的新适应症上市申请（sNDA）。
ORIENT-32研究的主要研究者，医院樊嘉教授表示：
“这项研究发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志，体现了国际肿瘤学界对这项高质量中国原创研究的认可，在此项研究中，信迪利单抗与贝伐珠单抗的联合治疗提供了全球最大规模的、乙肝相关肝癌患者接受免疫联合治疗和传统靶向治疗的对比数据，给全世界乙肝相关肝癌患者治疗带来新的希望。同时，这也是全体研究团队以及受试者在新冠疫情下，克服重重困难共同付出而实现的成果，为中国乃至全球肝癌患者提供了又一个有效的治疗手段，对于改善肝癌的疗效和预后具有重大意义。”
信达生物制药集团临床开发高级副总裁周辉表示：
“全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗晚期肝癌一线的III期临床研究发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上，对我们而言既是肯定又是激励。希望通过我们的努力，推动这一治疗方法早日上市，惠及更多的肝癌患者及其家庭。达伯舒?和达攸同?均为国家重大新药创制专项成果，信达生物也将继续在医药领域创新实践，响应贯彻健康中国战略，践行企业社会责任，为健康事业的可持续发展提供坚实动力。”
关于ORIENT-32研究
研究背景
中国肝细胞癌发病率较高，乙型肝炎病毒（HBV）感染为其主要致病因素。肝细胞癌患者预后较差，目前临床需求仍未得到满足[1]。ORIENT-32是一项2/3期临床研究，旨在评估信迪利单抗（程序性死亡1[PD-1]抑制剂）联合贝伐珠单抗（IBI）对比索拉非尼用于一线治疗不可切除HBV相关的肝细胞癌。
研究方法
全国共50家临床研究中心参加了这项随机、开放、多中心的2/3期研究。研究入组患者的主要标准为：年龄≥18岁，经组织学或细胞学诊断或临床确认的不可切除或转移性肝细胞癌，且既往未接受过全身系统性治疗的肝细胞癌患者，基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。
本研究分成2个部分，第1部分是2期单臂安全导入期，患者接受信迪利单抗（mg，每3周1次）联合贝伐珠单抗（15mg/kg，每3周1次）静脉给药。第2部分是3期随机对照研究，符合条件的患者随机（2：1）接受信迪利单抗（mg，每3周1次）联合IBI（15mg/kg，每3周1次）静脉给药；或口服索拉非尼（mg，每日两次），直至出现疾病进展或不可接受的毒性。采用随机分组，并按大血管浸润和/或肝外转移（是vs否）、基线甲胎蛋白（AFP）水平（vs≥ng/mL）和ECOG体能状态（0vs1）进行分层。3期的主要终点为总生存期和独立影像学审查委员会（IRRC）根据RECIST1.1标准评估的、在意向性治疗（ITT）人群中的无进展生存期。本研究已在ClinicalTrials.gov中注册，编号为NCT。
研究结果
从年2月11日至年1月15日，本研究共入组例患者，其中，2期共24例患者入组且接受治疗，3期共例患者随机分配至信迪利单抗-贝伐珠单抗组（n=）或索拉菲尼组（n=）。
在2期研究中22例（92%）发生与任一研究药物相关的不良事件，其中3-4级发生率为29%，与任一研究药物有关的严重不良事件发生率为6例（25%），未发生导致死亡的不良事件。根据2期部分的初步安全性和疗效数据，经安全性评估委员讨论后开始3期研究。
截至数据截止日期（年8月15日），信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药组的中位随访时间为10.0个月（IQR8.5-11.7），索拉非尼组为10.0个月（IQR8.4-11.7）；与索拉非尼组相比，独立影像学审评委员会（IRRC）评估的信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药组的无进展生存期也显著改善（中位值4.6个月[95%CI4.1-5.7]vs.2.8个月[95%CI2.7-3.2]，分层HR0.56[95%CI0.46-0.70]，p0.）。
图A：独立影像基于RECISTV1.1评估的PFSKaplan–Meier曲线图[2]
在总生存期的首次期中分析中，与索拉非尼相比，信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药的总生存期也显著改善（中位值未达[95%CI未达–未达]vs10.4个月[94%CI8.5-未达]，HR0.57[95%CI0.43-0.75]，p0.）。
图B:ITT人群Kaplan–Meier生存曲线图[3]
最常见的3-4级治疗期间的不良事件为高血压（信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药组例患者中55例[14%]vs索拉非尼组例患者中11例[6%]）和掌跖红肿疼痛综合征（无vs22例[12%]）。信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药组例(32%)患者和索拉非尼组36例（19%）患者发生严重不良事件，两组与任一研究药物相关的导致死亡的不良事件发生率分别为6例(2%)和2例(1%)。
研究结论
信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药在一线治疗不可切除的HBV相关肝细胞癌中国患者中显示出显著的总生存期和无进展生存期获益，具有可接受的安全性特征。这个联合用药方案为该类患者提供了一种新的治疗选择。
参考文献
原文链接：
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